「峰客访谈」T-Cure创始人曾钢：把握TCR-T治疗实体瘤风向，引进两款first-in-class产品，创新平台确保安全有效

CAR-T和TCR-T是现在最前沿的细胞免疫治疗技术，两者的技术最大的区别是，TCR是T细胞表面本身就有的抗原识别结构，而CAR是科学家把抗体的一部分结构放在T细胞表面设计的一个人工分子。CAR只能识别位于肿瘤表面大约有10-20个肿瘤抗原，主要在液体瘤取得了疗效。而TCR不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部成百上千个抗原。这样TCR杀伤占肿瘤发生90%以上的实体瘤，就有了充足的靶点可以选择。TCR这个领域已经进入转化和临床试验阶段，有非常广阔的前景。

曾钢带领的T-Cure公司正在憧憬着TCR-T治疗实体瘤这一领域的巨大前景，他表示："公司之所以选择在TCR-T这个方向发力，主要是因为我们在这个领域有大多数公司所不具备的深度技术背景和临床经验。"

日前，医麦客《峰客访谈》记者有幸采访到了曾钢博士，与他一同谈谈科研经历、技术、公司规划等方面。

01 重要靶点NY-ESO-1

1997年，曾钢博士加入罗森伯格(Rosenberg)实验室做博后，有一个病人90%的黑素瘤在肺部转移因为TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)的治疗而消失，当时的问题是这个病人的TIL认识什么样的肿瘤抗原。在王荣福老师的指导下，他和其他同事利用肿瘤的TIL克隆了NY-ESO-1这个肿瘤抗原。这个抗原因为非常突出的免疫原性和在肉瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、膀胱癌、卵巢癌、肺癌、脑神经瘤等有广泛的表达，得到很多TCR公司的青睐，进行临床研究。

目前进展最快的是葛兰素史克(GSK)，一款TCR-T产品有望在不久的将来获批。(2017年9月，GSK宣布与Adaptimmune启动合作，获得其NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权。)

像CAR-T领域竞争激烈的靶点——CD19，NY-ESO-1会是下一个CD19吗？当医麦客《峰客访谈》记者提到，公司管线中也有靶向NY-ESO-1的TCR-T，如何做到差异化时，曾钢博士给出了以下回答：

NY-ESO-1差异性主要表现在对适应症的选择和不同HLA(人类白细胞抗原)表型病人的适用性。T-Cure公司的管线里也有几款NY-ESO-1的TCR，主要是针对不同HLA表型的病人设计的，这也是其TCR筛选平台提供的独特优势。目前多数公司的NY-ESO-1 TCR针对HLA-A2表型，T-Cure公司的产品主要是针对有NY-ESO-1表达，但属于其他HLA表型的病人，覆盖率更高。同时，也邀请了临床专家团队对不同的适应症进行了评估，决定产品开发的优先顺序。

02 引进两款First in Class靶点产品

去年3月在上海举办的医麦客2019(第二届)肿瘤免疫治疗技术研讨会上，曾钢博士分享了“HERV-E TCR-T：针对肾癌的靶向T细胞药物”的报告；日前，公司与美国国立癌症研究所(NCI)签署授权协议，获得KK-LC-1特异性TCR-T产品的全球独占开发权。

曾钢表示，HERV-E和KK-LC-1都是两个非常新颖的靶点，在国际上两个都是First in Class。公司团队非常看好这两个靶点，主要是因为这两个TCR都是从有很好临床反应，长期无肿瘤生存病人身上获得的。HERV-E的TCR是从一个生存了4年的晚期转移透明肾小细胞肾癌病人身上拿到的。这个病人四年内全身大约1%的T细胞都带有这个TCR。KK-LC-1这个TCR是从一个完全响应的宫颈癌病人拿到的，该病人无肿瘤生存已经6年多了，至今非常健康。这位当时晚期的脑转移病人接受了TIL治疗，其中2/3的T细胞携带这个KK-LC-1特异TCR。

他进一步表示，公司今天要做的就是把有这样活性的TCR转到普通病人身上，希望在他们身上也达到如此的疗效。这两个TCR让我们跟国际上其他的公司都有了深度的差异化，目前HERV-E TCR已经在临床一期，KK-LC-1 TCR也会很快进入多肿瘤的临床一期试验。

推荐阅读：T-Cure Bioscience获得重磅TCR-T产品全球权益，推进多种实体瘤治疗

03 风险应对

与CAR-T类似，TCR-T技术也存在着脱靶毒性、神经毒性以及可能引发细胞因子释放综合征等潜在不利因素。

T-Cure公司正在临床阶段的项目和特定发现TCR的平台技术主要在以下几个方面应对这些挑战：

1）TCR都是天然全人源的，不会进行亲和力增强(Affinity Enhancement)的改造，从根本上降低了不确定安全隐患，包括细胞毒性和细胞因子风暴的可能；

2）同时，公司在临床应用前配合iSORT™平台有一套相当复杂严格的从发现(Discovery)到验证(Validation)的步骤来确保产品安全有效。

iSORT™平台（图片来源：T-Cure）

04 中国市场规划

TCR-T在国内的赛道还没有很火热，去年初，广州市香雪制药股份有限公司子公司广东香雪精准医疗技术有限公司向国家药品监督管理局提交的TAEST16001注射液新药临床注册申请获得了国内首个TCR-T临床试验许可。

曾钢表示，香雪精准在2012年已经开始布局TCR这个领域，所以他们现在拿到国内首张TCR的IND批件是很不容易的，工作也很有远见卓识。他们还把自己的IP转让给美国公司，得到了很好的长期回报。

T-Cure总部位于美国洛杉矶，在国内的规划是怎样的？曾钢向医麦客记者介绍，T-Cure基于在洛杉矶的有利位置发展的同时，对国内是有布局的，也在过去1-2年对国内企业进行了系统了解。公司希望跟中国的细胞治疗企业，或者是有细胞治疗布局的药企进行深度的合作，利用丰富的管线和技术、临床、审批等等方面的专长，来协助在中国的合作伙伴，在实体瘤的细胞治疗方面取得领先地位。中国在细胞治疗这个领域跟国外最先进的公司差距不大，所以他也非常看好中国细胞治疗领域的前景。

05 细胞治疗降低成本的可能性

今年1月，日本药企安斯泰来和英国Adaptimmune Therapeutics公司达成一项价值高达8.975亿美元的合作协议，共同开发和商业化干细胞来源的同种异体T细胞疗法（CAR-T和TCR-T）。一些同种异体CAR-T疗法已经推向临床，包括亘喜生物最近拿下了国内首张异体CAR-T临床批件。

医麦客《峰客访谈》记者问道，TCR-T领域改造为通用型的难度大吗，公司有这方面的计划吗？另外，预计治疗费用大概会在什么范围？

曾钢回答道，目前T-Cure本身的技术专长在于自体TCR这个领域。在细胞治疗领域存在着两种大幅降低成本的可能性，一个是简化制造程序的自体细胞，一个是使用通用异体细胞，两个渠道各显神通。他表示："T-Cure跟国内和国际上的一些知名通用细胞企业都有深度的联系，我们希望一旦有通用CAR-T在临床取得有效进展，我们会很快推动自己的TCR跟有异体化细胞技术的企业进行合作，进行临床推动。"

目前自体的TCR-T和自体的CAR-T成本接近，当然这个花费在未来很可能会产生断崖式的下跌，因为在CAR-T和TCR-T这个领域里面有很多的非常有创造性的公司，正在保证安全性和有效性的前提下，解决成本问题。细胞治疗的具体成本会根据地区和产品本身的特性而有所差别，随着产业化的成熟，公司也会在治疗费用方面进行合理的控制。

06 细胞治疗领域大牛的影响和启发

曾钢在美国国家癌症研究所(NCI)跟罗森伯格博士一起工作了5年，从事细胞治疗的基础和转化医学的研究使他一生非常受用。罗森伯格博士在这个领域已经深度耕耘了45年。在他45年的临床和科研生涯中为全世界培养了两百多位临床、科研和药物审批方面的专家。可以说，在细胞免疫治疗这个领域，他是对整个行业最有持续影响的人。曾钢说："在他那儿得到的训练使我认识到科研不光是发文章，产生新的理论，更有一个临床转化的角度，在二十多年以前就接受转化医学这个概念与今天创业是不可分割的。"

Steven Rosenberg（图片来源：The Washington Post）

不光是罗森伯格教授，曾钢在加州大学洛杉矶分校(UCLA)从助理教授开始领导一个团队这么多年的奋斗，也是受到了UCLA的同事Arie Belldegrun教授的影响和启发。他说，Belldegrun教授本身就是一个创业者，在生物医药这个方面有三四次非常成功的创业经历，最成功的当然是Kite Pharma，开启了细胞治疗商业化的先河。

07 T-Cure公司团队介绍

接受我们的采访时，曾钢提到，公司的团队可以说是一个非常有互补性的团队。最开始帮他构建公司框架的是律师朋友John Gordon。他在香港和大陆有12年的律师工作经验，在美国和其他五六十个国家有商业构架、商业条款、商业谈判和上市等方面非常丰富的经验。团队Gordon Parry博士有很资深的生物技术公司和大型医药公司的经营管理经验。Rutland Baker有财务、融资等等方面的擅长。

公司管理层两位年轻的主管 Erika von Euw博士和朱逸博士也是有各自专长，von Euw博士有一手的TCR-T临床试验，FDA的IND申报经验；朱逸博士在中国和亚太地区做临床运营、融资和BD有第一手经验。

曾钢说："总之，我们受益于公司管理层不同的年龄、层次、文化背景和经验。我们这个管理层是一个稳定有活力的团队。公司的科学家是小而精的一个团队，目前已经在iSORT平台上产生了独立的知识产权。我们非常欣慰公司本着自主研发和引进双管齐下的原则，会尽快把TCT-T的产品推向临床，推向市场。公司在董事会这个层面也有非常资深的中美融资、上市、经营方面的人才。比如刚刚我们在洛杉矶有新闻公布，介绍新董事会成员，资深企业家James McArthur博士。"

近期访谈，敬请期待

《峰客浅析》往期报道企业

荣昌生物(上) (下)丨 康希诺生物丨复星医药丨艾棣维欣丨亘喜生物丨创胜集团丨南京传奇丨百济神州丨药明巨诺

《峰客访谈》往期报道企业宜明细胞 | 博雅控股 | 邦耀生物 | 赛默飞 | GE医疗 | 博雅辑因 | 岸迈生物 | 科医联创 | 金斯瑞 | 普瑞金 | 恒润达生 | 解放军总医院 | 赛诺生 | 复星凯特 | 澳斯康 | 亦诺微 | 昭衍生物 | 中盛溯源 | 贝赛尔特 | 斯微生物 | 科济生物 | 颐昂生物 | 恒润达生 | 复宏汉霖 | 默克生命科学 | 科望医药 | 和元上海 | 和铂医药 | 苏桥生物 | 非同生物 | 艺妙神州 | 尚健生物 | 翰思生物 | 华大吉诺因 | 西比曼 | Applied StemCell | 华龛生物 | 方恩医药 | 天士力创世杰 | 马璟博士 | Clindata | 霍德生物 | 艾尔普 | 精诚医药 | 三启生物 | 睿健医药 | 燃石医学 | 生基医药 | 南京生命健康科技大会 | 健顺生物 | 甫康健康科技 | 西部战区总医院 | 亿腾景昂丨辉大基因丨艾赛、诺康得丨

戳“阅读原文”我们一起进步